界面新聞?dòng)浾?| 陳楊界面新聞編輯 | 謝欣

8月1日，美國(guó)最大的癌癥研究和治療組織之一City of Hope（希望之城）在其官網(wǎng)發(fā)布新聞稿稱(chēng)，其研究人員開(kāi)發(fā)了一款靶向化療藥物AHO1996。據(jù)前述新聞稿，在臨床前研究中，該藥物可以 “殺死所有實(shí)體惡性腫瘤”。AOH1996是一種靶向增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的小分子抑制劑。該研究結(jié)果發(fā)表于Cell Chemical Biology（《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》）。

當(dāng)下，癌癥治療藥物日漸豐富，但有限甚至極低的生存率、病痛折磨還是不免讓人“談癌色變”。因此，近日，前述研究結(jié)果引起大眾熱議。不過(guò)需要注意的是，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，“殺死所有實(shí)體瘤”的說(shuō)法有夸大的成分，且該藥距離真正上市用于患者治療還需要更多證據(jù)和很長(zhǎng)時(shí)間。

(資料圖片僅供參考)

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，如果現(xiàn)在就把這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)成一個(gè)可以改變癌癥治療的東西，實(shí)在是為時(shí)尚早，也是大大的過(guò)于樂(lè)觀了。

PCNA是一種細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，通常會(huì)在細(xì)胞核內(nèi)合成，是DNA聚合酶的輔助蛋白，在復(fù)制起始和延長(zhǎng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

據(jù)希望之城官網(wǎng)新聞稿，PCNA的突變體對(duì)所有擴(kuò)展腫瘤的DNA復(fù)制和修復(fù)都起到至關(guān)重要的作用。前述論文的主要作者、希望之城貝克曼研究所分子診斷和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)系副研究教授Long Gu博士表示，“我們發(fā)現(xiàn)PCNA是癌細(xì)胞核酸復(fù)制錯(cuò)誤增加的潛在原因之一。”

基于此，研究者開(kāi)發(fā)了PCNA蛋白的抑制劑用于治療癌癥。在作用機(jī)制上，AOH1996通過(guò)破壞細(xì)胞生殖周期選擇性地殺死癌細(xì)胞。具體而言，該藥阻止了帶有受損DNA的細(xì)胞在G2/M期分裂，以及在S期復(fù)制有缺陷的DNA。這也就阻止了癌細(xì)胞的增殖。最終的結(jié)果是，AOH1996導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡（細(xì)胞凋亡），但不中斷健康干細(xì)胞的生殖周期。

新聞稿稱(chēng)，臨床前研究顯示，AOH1996在治療乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌和肺癌細(xì)胞的研究中具有療效。并且，無(wú)論是作為單獨(dú)治療還是作為聯(lián)合治療，都可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，但不會(huì)引起可察覺(jué)的副作用。

同時(shí)，試驗(yàn)表明，AOH1996使癌細(xì)胞更容易受到導(dǎo)致DNA或染色體損傷的化學(xué)制劑的影響，例如化療藥物順鉑。這暗示了AOH1996可能成為聯(lián)合治療以及開(kāi)發(fā)新化療藥物的有用工具。

不過(guò)，前述說(shuō)法存在爭(zhēng)議之處。一方面，就研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于Cell Chemical Biology的論文而言，文章并未明確提及“殺死所有實(shí)體瘤”。這一說(shuō)法僅出現(xiàn)在希望之城官網(wǎng)的新聞稿中。另外，據(jù)前述論文，研究者在70多個(gè)癌細(xì)胞系和幾組正常細(xì)胞中測(cè)試了AOH1996。

但是，科普博主、從事腫瘤免疫新藥研發(fā)工作的周葉斌在其科普文章中表示，在腫瘤的高異質(zhì)性下，70多個(gè)癌細(xì)胞系的覆蓋率并不算高。其以一篇聚焦乳腺癌的研究為例，僅乳腺癌，研究中涉及的細(xì)胞系就達(dá)到92個(gè)。

更關(guān)鍵的是，從藥物機(jī)制上說(shuō)，“殺死所有實(shí)體瘤”的說(shuō)法既不可靠、也不科學(xué)。

癌細(xì)胞的一個(gè)重要特征是生長(zhǎng)迅速。從上世紀(jì)四五十年代起，隨著氮芥、氨基蝶呤、長(zhǎng)春花堿等藥物用于癌癥治療，化藥就登上了歷史舞臺(tái)。前述藥物被認(rèn)為是第一代化藥。

8月3日，清華大學(xué)藥學(xué)院首任院長(zhǎng)、全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任丁勝教授向界面新聞介紹，這些藥物針對(duì)的是細(xì)胞生長(zhǎng)的核心機(jī)制，如通過(guò)影響DNA復(fù)制，殺死快速分裂、增殖的癌細(xì)胞。可以簡(jiǎn)單理解為在第一代化藥作用下，“誰(shuí)長(zhǎng)得快，誰(shuí)死得也快”。

但問(wèn)題在于，細(xì)胞生長(zhǎng)并非是癌細(xì)胞獨(dú)有的標(biāo)志，這也是正常細(xì)胞的生命活動(dòng)。所以，針對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞毒性藥物最終也會(huì)攻擊到健康細(xì)胞?；煏r(shí)頭發(fā)脫落、骨髓抑制、皮膚脫屑等情況都是人體內(nèi)生長(zhǎng)最快的正常細(xì)胞承受化療副作用的體現(xiàn)。

丁勝介紹，細(xì)胞生長(zhǎng)實(shí)際上屬于“位于下游”、所有細(xì)胞生命活動(dòng)最基本、本質(zhì)的機(jī)制。針對(duì)這類(lèi)機(jī)制的結(jié)果是，對(duì)很多細(xì)胞都有“不小的藥效”，但也會(huì)“誤傷”正常細(xì)胞。就像長(zhǎng)江上游有不同的分支，精準(zhǔn)干預(yù)就是哪條分支出了問(wèn)題干預(yù)哪條，被干預(yù)的支流就不在流入長(zhǎng)江了。要是在下游的入?？谠O(shè)一座大壩，那上游所有的支流就都被干預(yù)了。

而當(dāng)下癌癥靶向藥物研發(fā)的趨勢(shì)即是越來(lái)越精準(zhǔn)，作用在位于“上游”的機(jī)制，以區(qū)別對(duì)待癌細(xì)胞和正常細(xì)胞。如二代化藥即針對(duì)癌癥的具體突變，進(jìn)行靶向治療。

丁勝告訴界面新聞，據(jù)前述論文，AHO1996在概念上實(shí)際和一代化療藥物同屬一大類(lèi)。前者干預(yù)的是DNA修復(fù)的過(guò)程。這就帶來(lái)兩個(gè)問(wèn)題，一是對(duì)人潛在的毒副作用。二是，即使“強(qiáng)如”一代化藥，也不是對(duì)所有癌癥都有效。因?yàn)椴煌陌┌Y具有各種不同的致病原因、進(jìn)展特征等。

這一點(diǎn)在前述論文中也可以觀察到。在對(duì)異種移植了神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌的小鼠身上測(cè)試AHO1996的抗癌活性，可以發(fā)現(xiàn)，該藥對(duì)前兩種癌癥的抑制效果較為明顯，神經(jīng)母細(xì)胞瘤甚至有縮小的趨勢(shì)，而小細(xì)胞肺癌則相對(duì)弱一些。

圖源：前述論文。小鼠腫瘤大小隨治療時(shí)間的變化。從左至右分別為攜帶神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌和小細(xì)胞肺癌的異種移植瘤SCID小鼠。黑色曲線為對(duì)照組，灰色曲線為AHO1996治療組。

此外，需要注意的是，前述研究?jī)H為基于動(dòng)物模型的臨床前研究。也就是說(shuō)，無(wú)論是AHO1996抑制腫瘤的效果還是安全性都不來(lái)自于人體試驗(yàn)。丁勝表示，只能說(shuō)動(dòng)物試驗(yàn)得到的是標(biāo)準(zhǔn)的、初步的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)在人體臨床試驗(yàn)中復(fù)現(xiàn)存在非常大的不確定性。

而縱觀藥品發(fā)現(xiàn)的歷史，在臨床前研究中展現(xiàn)出令人興奮的數(shù)據(jù)、被認(rèn)為具有改變一個(gè)治療領(lǐng)域的產(chǎn)品數(shù)不勝數(shù)，但它們絕大多數(shù)都在后續(xù)的人體臨床試驗(yàn)中失敗了。可以說(shuō)，僅僅一個(gè)臨床前的數(shù)據(jù)，是不具備說(shuō)服力的。如僅憑一個(gè)臨床前的研究就認(rèn)為它一定有用，是與“雙黃連抗新冠”一樣荒謬的事情。

例如，論文中稱(chēng)，研究結(jié)果表示，AHO1996對(duì)癌癥和正常細(xì)胞之間的敏感性差異不少于30倍。丁勝分析，這些數(shù)據(jù)是有一定意義的，說(shuō)明了AHO1996有一定的選擇性，但目前披露的信息有限。該選擇性基于動(dòng)物試驗(yàn)，且只觀察了一部分指標(biāo)。換到人體中，AHO1996針對(duì)各種不同的器官、組織、細(xì)胞的分布、代謝等特征、具體影響都還不得而知。

目前，該藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床1期階段，并由希望之城授權(quán)給了RLL,LLC，后者是一家由Malkas等人共同創(chuàng)立并持有經(jīng)濟(jì)利益的生物技術(shù)公司。

據(jù)北美臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中心官網(wǎng)（clinicaltrials.gov），該藥的1期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的單臂實(shí)驗(yàn)，預(yù)計(jì)入組8名參與者，主要目標(biāo)為確定PCNA抑制劑AOH1996的最大耐受劑量（MTD）和劑量限制毒性（DLT），并評(píng)估該藥的推薦2期劑量。該試驗(yàn)始于2022年8月，預(yù)計(jì)完成時(shí)間為2024年3月，主要終點(diǎn)為不良事件（AEs）的發(fā)生率（時(shí)間范圍：最后一次給藥最多30天后）；以及劑量限制毒性（長(zhǎng)達(dá)28天（第1周期））。

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