財聯(lián)社7月8日訊（編輯 宣林）沉寂多時的創(chuàng)新藥賽道迎來一股政策暖風(fēng)。國家醫(yī)保局本周二就《談判藥品續(xù)約規(guī)則》及《非獨家藥品競價規(guī)則》公開征求意見，百濟神州和貝達藥業(yè)盤中最高分別漲超12%和漲近11%，海思科和通化金馬當(dāng)日收盤漲停。天風(fēng)證券醫(yī)藥團隊解讀稱，從規(guī)則來看，本次談判藥品在多個階段的降幅都將會更小。續(xù)約規(guī)則的調(diào)整從多個方面降幅更加合理溫和，利好創(chuàng)新藥行業(yè)長期健康發(fā)展。

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實際上，創(chuàng)新藥板塊今年以來的市場表現(xiàn)整體低迷。據(jù)券商研報統(tǒng)計，截至6月21日，創(chuàng)新藥板塊年內(nèi)累計跌幅23%，跑輸醫(yī)藥板塊和大盤。號稱“創(chuàng)新藥一哥”的百濟神州6月A股股價創(chuàng)年內(nèi)新低，年內(nèi)累計最大跌幅37%，藥明生物自1月年內(nèi)高點跌去54%，康寧杰瑞、康諾亞、貝達藥業(yè)等多股5月股價接連閃崩。

另一方面，2021年下半年后，資本市場投入生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱情驟減。據(jù)中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會統(tǒng)計，2022年社會資金投入生物醫(yī)藥研發(fā)資金為3400億元，同比減少54%。動脈橙數(shù)據(jù)顯示，2023年1-5月，全球生物醫(yī)藥、器械與數(shù)字健康領(lǐng)域融資額同比下滑35%。

▌醫(yī)保談判新增適應(yīng)癥降價幅度收窄 創(chuàng)新藥“松綁” 但靶點同質(zhì)化內(nèi)卷仍需出路

創(chuàng)新藥的每個適應(yīng)癥都要逐個做臨床試驗，適應(yīng)癥越多意味著投入越多。然而在醫(yī)保談判中，新增適應(yīng)癥可能加快藥品的降價幅度。據(jù)中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會統(tǒng)計，在醫(yī)保準入續(xù)約和新增適應(yīng)癥過程中，2018—2022年上市的國產(chǎn)1類新藥中已有14個至少降價兩次，累計降幅達70%—90%。2022年6月底，國家醫(yī)保局發(fā)布《國家醫(yī)保目錄談判藥品續(xù)約規(guī)則》，其中，續(xù)約藥品和新增適應(yīng)癥藥品需在之前合約價基礎(chǔ)上有可能再降一定比例，降幅最高可達25%。

來源：深藍觀微信公眾號7月5日《創(chuàng)新藥飄紅背后：醫(yī)保續(xù)約規(guī)則變了》

而此次《談判藥品續(xù)約規(guī)則（2023年版征求意見稿）》規(guī)定對于協(xié)議期內(nèi)新增適應(yīng)癥降價的品種，協(xié)議到期續(xù)約時，降價幅度應(yīng)當(dāng)減去上次降價幅度。這一條大大減輕了藥企的新增適應(yīng)癥與續(xù)約降價負擔(dān)，也避免了新增適應(yīng)癥降價與到期續(xù)約降價重復(fù)的問題。即便藥品新增了適應(yīng)癥，如果不選擇簡易續(xù)約，再次進行醫(yī)保談判，降幅也不會比簡易續(xù)約更高。這對創(chuàng)新藥無疑是利好。

不過，醫(yī)療戰(zhàn)略咨詢公司Latitude Health對財聯(lián)社記者表示，“此次更新對藥企相對利好，但由于降幅總體還是和醫(yī)保基金實際支出掛鉤，利好總體是有限的?！贝送?，對于創(chuàng)新藥新增適應(yīng)癥卻要降價的問題，在每年進行的醫(yī)保談判中，買方專家給出的理由是新增適應(yīng)癥之后，市場擴容了。然而目前醫(yī)院進藥上限僅為1500—2000種，遠遠不足以覆蓋醫(yī)保目錄藥品和基藥目錄藥品。據(jù)聚焦醫(yī)藥大健康領(lǐng)域的VIP說微信公眾號6月15日《中國不需要創(chuàng)新藥了？》一文報道，中國藥促會的統(tǒng)計顯示，國家醫(yī)保局開展藥品價格談判以來，國產(chǎn)國談藥品三級醫(yī)院覆蓋率僅為16.8%。創(chuàng)新藥進院的“最后一公里”仍需打通。

除了醫(yī)保對新增適應(yīng)癥的降價之外，創(chuàng)新藥行業(yè)還面對另一個難題——靶點同質(zhì)化競爭形成的內(nèi)卷。內(nèi)卷將觸發(fā)更犀利的醫(yī)保談判，導(dǎo)致利潤空間下滑。

“過去幾年國內(nèi)企業(yè)在短暫的情況下要做創(chuàng)新轉(zhuǎn)型只能走一些捷徑，大家都在做快速跟隨，但馬上造成了靶點扎堆，很多新藥開發(fā)同一個靶點可能超過五十個品種，內(nèi)卷特別嚴重?！睆?fù)星醫(yī)藥執(zhí)行總裁梅璟萍在今年4月的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)大會上表示。據(jù)新康界微信公眾號4月11日《創(chuàng)新藥內(nèi)卷：PD-1仍有77個正在臨床，現(xiàn)在輪到ADC了》一文報道，睿信咨詢指出，當(dāng)前我國41%受理的新藥基于6%的熱門靶點。

以競爭最為激烈的PD-1/PD-L1為例，根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，截至2023年3月底，國內(nèi)已有16個PD-(L)1產(chǎn)品獲批上市，其中有10款PD-1單抗（8款國產(chǎn)，2款進口）。其中君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟神州的PD-1單抗被視作國產(chǎn)第一梯隊，已全部進入國家醫(yī)保目錄。隨著內(nèi)卷加劇，醫(yī)保下調(diào)售價后，國產(chǎn)PD-1上市5年來價格已經(jīng)降至原來的1/5左右。

來源：Insight數(shù)據(jù)庫公眾號1月3日《從Me-too到BIC，中國創(chuàng)新藥第2波浪潮迭起，誰能突圍而出？》

據(jù)新康界公眾號4月11日《創(chuàng)新藥內(nèi)卷：PD-1仍有77個正在臨床，現(xiàn)在輪到ADC了》一文報道，禮來披露的數(shù)據(jù)顯示，信達生物信迪利單抗2022年的銷售額較2021年下滑30%；君實生物的特瑞普利單抗2021年銷售額從10.03億元驟降至4.12億元，同比下滑近60%，2022年銷售額有所回暖，但仍低于2019年。恒瑞醫(yī)藥艾瑞卡的銷售也明顯遇到了挑戰(zhàn)，2022年甚至沒有披露相關(guān)數(shù)據(jù)。只有百濟神州的替雷利珠單抗保持穩(wěn)定增長。

貝達藥業(yè)的貝福替尼于近期上市，貝福替尼是一種新型的第三代EGFR-TKI，國內(nèi)三代EGFR-TKI競爭日趨激烈，目前已有阿斯利康的奧希替尼、豪森藥業(yè)的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼上市并成功納入醫(yī)保，有觀點認為貝達藥業(yè)的貝福替尼即使成功上市，也可能失去市場先機。資深醫(yī)藥行業(yè)專家王恒此前對財聯(lián)社記者表示，“貝達藥業(yè)5月股價的暴跌（可能）屬于獲批預(yù)期之下的‘利好出盡’?！?/p>

過多的同質(zhì)化產(chǎn)品將大量浪費臨床資源以及金錢，國家曾多次發(fā)文，在醫(yī)保層面明確不支持同質(zhì)化扎堆的創(chuàng)新藥競爭。近日，國產(chǎn)企業(yè)PD-1產(chǎn)品上市申請首次遭國家藥監(jiān)局拒批。嘉和生物6月12日公告，公司PD-1產(chǎn)品杰諾單抗未能獲得國家藥監(jiān)局批準。隨著杰諾單抗上市失敗，嘉和生物的市值已經(jīng)跌破10億港元。

▌創(chuàng)新藥出海破“內(nèi)卷” 澤布替尼勢如破竹 PD-1蓄勢待發(fā)

70億的市場一定比14億的市場大，為了追求更大的市場回報，同時擺脫國內(nèi)市場競爭內(nèi)卷局面，國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”成為了一條必經(jīng)之路。2023年國內(nèi)創(chuàng)新藥企的License-out交易數(shù)量快速提升，且大型交易金額屢有突破，如科倫博泰三筆交易與默沙東達成高達118億美元的對外合作，目前科倫博泰在港股上市申請已經(jīng)通過了聆訊。

License-out的好處在于靈活、高效，企業(yè)可以依靠首付款+里程碑費用+銷售來獲得利潤，很快補充藥企資金，是當(dāng)下出海采用最多的模式。與license-out借船出海不同，自主出海則是將海外市場的臨床開發(fā)、申報上市、生產(chǎn)和銷售掌握在自己手里。自主出海對企業(yè)的資金鏈、研發(fā)團隊、銷售團隊等要求更高，但一旦成功，未來的想象空間更大。

百濟神州的BTK抑制劑百悅澤（澤布替尼）于2019年11月在美國獲加速批準用于治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤患者，成為首個在美國上市的中國本土創(chuàng)新藥。截至目前，百悅澤已在美國、中國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞等多地獲批上市。2022年，百悅澤的全球銷售額總計5.65億美元，其中美國市場的銷售額達到3.9億美元，同比增長237%，中國市場的銷售額僅為1.5億美元。

出海之路并非一帆風(fēng)順。隨著美國新藥審批標準從嚴，去年以來，信達生物、君實生物、和黃醫(yī)藥等企業(yè)的創(chuàng)新藥在海外申請上市時接連遇挫，今年2月，諾誠健華旗下BTK抑制劑奧布替尼的海外授權(quán)遭渤健退回。據(jù)第一財經(jīng)公眾號4月6日《國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”頻受挫，原因何在?》一文，百濟神州副總裁沈志榮在第七屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會上表示，隨著越來越多的生物科技企業(yè)出海，“出?！泵媾R新的挑戰(zhàn)。“你怎么在臨床上展現(xiàn)你的差異化，是更安全，還是更有效，或者是能夠解決別人解決不了的臨床需求？這都需要一些新的技能，這又對臨床研發(fā)能力提出了更高要求。”

近日全球TOP10藥企艾伯維提起專利訴訟，稱百濟神州的澤布替尼侵犯其腫瘤藥伊布替尼的專利。艾伯維的伊布替尼是全球首個BTK抑制劑，2022年10月12日，澤布替尼的一項全球三期臨床試驗終期分析顯示，無論是療效，還是安全性，澤布替尼對比伊布替尼更為優(yōu)效。由此澤布替尼憑借差異化的治療潛力確立了全球“同類最優(yōu)”的實力，成為唯一被 CSCO 和 NCCN 指南雙重優(yōu)先推薦的 BTKi，真正打入國際市場。原本由于先發(fā)優(yōu)勢，伊布替尼獲批上市/申請上市的適應(yīng)癥最多，但是今年4月，在美國撤回了治療r/r MCL和r/r MZL的兩項適應(yīng)癥。至此，澤布替尼超過伊布替尼成為美國獲批適應(yīng)癥最多的BTK抑制劑。

數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，醫(yī)藥魔方，東吳證券研究所

截止2023年，除伊布替尼外，F(xiàn)DA還批準了3款BTK抑制劑，分別來自阿斯利康、禮來和百濟神州。群雄逐鹿下，伊布替尼2022年全球創(chuàng)收83.52億美元，首次出現(xiàn)了銷售額同比下降情況，同比下降14.6%?！盀槭裁窗S不在澤布替尼獲批前公示階段就向FDA提起異議？”資深醫(yī)藥行業(yè)專家王恒對財聯(lián)社記者表示，百濟神州的澤布替尼能夠通過FDA上市審查，而且在公示期沒有被擊倒，那么該藥的專利和價值應(yīng)當(dāng)不會有很大問題，若是有問題，艾伯維就該在該藥的審評公示期就提出來，現(xiàn)在競爭格局激烈起來才突然起訴，未免目的不單純。

在PD-(L)1領(lǐng)域，創(chuàng)新藥企業(yè)出海勢頭激烈。百濟神州替雷利珠單抗一二線NSCLC、二線ESCC的上市申請已獲FDA、EMA受理；君實生物特瑞普利單抗已完成FDA生產(chǎn)現(xiàn)場核查，公司在今年3月底宣布與康聯(lián)達生技（Rxilient Biotech）聯(lián)合設(shè)立合資公司在東南亞地區(qū)9個國家，對特瑞普利單抗進行合作開發(fā)和商業(yè)化；基石藥業(yè)舒格利單抗在英國和歐盟的上市許可申請均獲得受理，有望成為首個在歐洲獲批上市的國產(chǎn)PD-(L)1單抗；復(fù)宏漢霖斯魯利單抗（PD-1）一線治療ES-SCLC的歐盟上市許可申請今年3月獲得歐洲藥品管理局（EMA）受理，并計劃于2024年在美國遞交上市注冊申請。首個出海的PD-1是誰的問題仍然待解，不過百濟神州與艾伯維的專利糾紛給出海的藥企們提了個醒：出海要面對的將是跨國藥企嚴密的專利布局。

來源：財聯(lián)社

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