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文 | 同寫意，作者 | 不器，編輯 | 于靖

在業(yè)界的好奇與觀望中，2022年的“藥王”塵埃落定，仍是來自艾伯維。

上周，默沙東帶著年銷209.37億美元的PD-1抗體可瑞達（Keytruda），出現(xiàn)在這一輪MNC業(yè)績討論的焦點。這是可瑞達首次突破200億美元的營收大關(guān)，相較去年增長了22%，甚至超越修美樂（Humira）2021年創(chuàng)下的206.96億美元記錄。

艾伯維并未坐視不理。2月9日公布的年報顯示，艾伯維以3.3%的增幅實現(xiàn)營收580.54億美元，單是修美樂就貢獻了212.37億美元，成功衛(wèi)冕。

過去很長一段時間，艾伯維都在講述這么一個故事：似乎能打敗修美樂的，只有下一年的修美樂。但前述趨勢眼看難以為繼，就要被可瑞達打破。作為腫瘤免疫療法的基石式存在，以可瑞達為代表的PD-1抗體迅速開疆拓土。光是在美國獲批的適應癥，可瑞達就已有34項。

可瑞達的核心專利2028年才到期，這種游刃有余是修美樂所求而不得的。實際上，修美樂本應早就遭遇生物仿制藥的沖擊，但艾伯維卻憑借一系列翻云覆雨的操作，為“藥王”的本土獨占續(xù)命多年?，F(xiàn)在，一推再推的節(jié)點終于還是到了。

1月31日，安進開發(fā)的修美樂生物仿制藥登陸美國市場。而接下來的一年，仍有好幾款競品加入到跟修美樂的近身肉搏。

種種跡象表面，2022年雖不是“自身免疫藥物”修美樂的最后一年，可很大概率會成為“藥王”修美樂的最后一年。艾伯維已經(jīng)考慮出對策——根據(jù)最新的財報，自身免疫板塊的Skyrizi和Rinvoq都實現(xiàn)了50%以上的增長。除此之外，腫瘤等賽道正成為艾伯維的下一個掘金地。

2020年5月，艾伯維完成對Allergan的并購，在當年的收入體量躍進至MNC前三。而如今這些新動作，又會將艾伯維帶向何處？回到原點，或許能有更全面的把握。

01 千億修美樂王朝

不管是否情愿，修美樂都是艾伯維面對公眾所難以甩開的一個標簽，至少在過去十年里如此。甚至可以說，艾伯維的分拆誕生，就是源自以修美樂為主的雅培醫(yī)藥板塊狂飆突進。

2002年之前，雅培的藥品銷售額可謂不溫不火。而與之相比，IVD板塊則更為耀眼。一連串的并購，奠定了雅培在體外診斷的優(yōu)勢地位。直到2002年底，天平開始擺動。修樂美獲得FDA批準上市，并很快成為年銷破十億美元的重磅炸彈。

不過，作為美國市場的第三款TNF抑制劑類藥物，修美樂的出現(xiàn)最初并未引起太多注意。2000年，雅培收購德國化工企業(yè)巴斯夫（BASF）的制藥業(yè)務分支Knoll，修美樂彼時尚被稱為D2E7。這筆69億美元交易，曾被華爾街的投行抱怨，因為Knoll并未展現(xiàn)出手握潛在的重磅藥物跡象。

分析人士認為，D2E7的年度銷售峰值可能會在5億至10億美元之間。但隨后，雅培和分拆出來的艾伯維證明，屬于修美樂的時代正在逐步到來。

2012年，修美樂以90億多美元的年銷售額，超過輝瑞霸榜多年的立普妥，在全球藥品排名中首次拔得頭籌。也由此，雅培拆分出艾伯維來負責修美樂的開發(fā)銷售。排除新冠疫苗，直到2022年，修美樂的傳說仍未被可瑞達打破。過去20年，修美樂已累計貢獻了2000億美元以上的營收。

為什么修美樂這么能賺錢？核心在于“三板斧”——擴展適應癥、提高價格、打?qū)＠麘?zhàn)。

從修美樂2002年首次被批準用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎開始，雅培和艾伯維就不遺余力地為它繼續(xù)尋求其他炎癥和自身免疫性疾病的新適應癥。

2005年，修美樂獲批用于銀屑病關(guān)節(jié)炎，2006年則是治療強直性脊柱炎。再之后，修美樂的使用范圍一步步擴大到用于治療成人克羅恩?。?007年）、牛皮癬（2008年）、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（2008）、潰瘍性結(jié)腸炎（2012年）等多個領域，至今已被批準治療近15炎癥和自身免疫性疾病。為此，一度有人將這些TNF抑制劑類藥物稱為“萬金油”。

如果說適應癥的擴展倒還算憑本事吃飯，那么艾伯維的“第二板斧”，就帶有不小爭議。

根據(jù)SSR Health的數(shù)據(jù)，自2016年以來，修美樂的年度上市價格上漲了60%，超過8萬美元。而把視線拉長，修美樂的價格自2002年以來的漲幅超過30倍，其中今年1月提價8%。

早在2019年2月，包括艾伯維在內(nèi)的七家制藥巨頭，被美國國會提出追求利潤罔顧患者的批評。艾伯維首席執(zhí)行官Richard Gonzalez回應修美樂的“雙重價格”標準時說，即便美國之外的市場定價較低，艾伯維還可以盈利，但假設本土的價格暴跌到這個程度，艾伯維將沒能力維持當前的研發(fā)投入。

2021年5月，美國參議院監(jiān)督和改革委員會召開聽證會，討論的核心內(nèi)容之一，仍是修美樂的價格問題。Gonzalez雖然在此次聽證會上承認修美樂定價策略有礙創(chuàng)新，但卻用援助計劃等形式，為其正當性辯護。

“第三板斧”源自專利。實際上，修美樂在美國的專利本應2016年就到期，可自2013年分拆后，艾伯維便為其搭建了一個所謂的“專利叢林”，即不斷申請與制造方法或管理方面的微小變化有關(guān)的新專利，來延長修美樂的市場獨占保護。

2016年，當安進的修美樂生物仿制藥即將獲得FDA批準時，艾伯維提起訴訟，指控安進侵犯了其10項專利。大約一年后，雙方達成和解，同意將修美樂生物仿制藥的上市時間推遲到2023年1月31日。這一策略也被用在與其他競爭對手的談判上。

除了安進開發(fā)的競品，根據(jù)媒體此前的不完全統(tǒng)計，2023年，包括三星生物/Organon、勃林格殷格翰、Alvotech/Teva、輝瑞、Viatris、諾華等多家藥企，都計劃推出各自關(guān)于修美樂的生物仿制藥。

在給修美樂排除對手時，似乎沒有什么是用錢不能解決的。勃林格殷格翰曾一度拒絕與艾伯維和解，宣稱要在2023年之前將其修美樂生物類似藥推向美國市場，如此硬氣卻在艾伯維的特許權(quán)使用費面前敗下陣來。

然而，雙拳難敵四手?？陀^來說，當越來越多的競品涌現(xiàn)，艾伯維的專利戰(zhàn)注定難以持久。

I-MAK追蹤數(shù)據(jù)顯示，自修美樂首次獲批，艾伯維已在美國申請約250項相關(guān)專利，其中130項被授予?，F(xiàn)在，“專利懸崖”終究是近在咫尺。盡管艾伯維鼓吹其所提供的一系列治療組合的差異性，以及與PBM達成協(xié)議約束修美樂生物仿制藥的降價空間，但這些努力在失去專利保護面前作用幾何？

修美樂在的歐洲市場表現(xiàn)，或許可以作為參考。2018年，相關(guān)專利到期后，修美樂大幅降價來應對生物仿制藥的沖擊。但2019年，修美樂的銷售額仍舊出現(xiàn)首次下滑。

對任何一家藥企而言，如果其最暢銷產(chǎn)品的銷售額開始以每年約20%的速度下降——這是專利過期藥品銷售額的傳統(tǒng)下滑速度——都可能陷入困境。但當這個藥品在總營收的占比超過35%，情況則會變得更加嚴重。顯然，修美樂就是一例。

2022年的營收構(gòu)成中，修美樂占比高達36.58%。近五年來，艾伯維都在推動這一數(shù)字的下降，卻無法否認，目前的水平對其整體業(yè)績表現(xiàn)影響依舊很大。

維持20年的修美樂王朝行將落幕。艾伯維需要做更多的打算了，而且某種程度上，是最壞的打算：如果完全沒有修美樂，艾伯維會在哪里？

02 艾伯維的下一站

首批修美樂生物仿制藥2018年進入歐洲市場，到2021年，艾伯維的國際收入下降約46%。這一定程度為艾伯維在資本市場的走勢提供解釋。

今年以來，艾伯維的股價一路下滑，截至最新財報發(fā)布前，跌去近10%。然而，華爾街的分析師卻持不同的態(tài)度，他們對艾伯維的普遍評級為買入，認為12個月的一致目標價對應的預期總回報為15.3%。這個回報水平遠遠高于預期波動率的一半，表明風險回報的權(quán)衡很有吸引力。

例如，Seeking Alpha知名撰稿人Edmund Ingham就相信，艾伯維在當前價格下可能被低估了15-20%。過去一年，在市場看跌時，Ingham是準確預測艾伯維牛市分析師之一。

在不久前的一篇文章里，Ingham梳理了修美樂的處境。這款“藥王”將不得不降低售價，市場份額也將被侵蝕。但根據(jù)Ingham的模型，修美樂還是有能力在未來3-4年內(nèi)實現(xiàn)上百億美元的收入，甚至2030年，它預計仍在全球最暢銷的20種藥物榜單里。

可修美樂收割的，更多終歸是存量市場。如果有比修美樂更有效和安全的藥物可用于相同的適應癥，那么醫(yī)生很大概率會對其青睞有加，而非繼續(xù)開具修美樂或修美樂生物仿制藥的處方。

艾伯維對此早有準備。在其免疫學板塊，艾伯維已推出另外兩款潛在的替代產(chǎn)品，分別為IL-23抑制劑Skyrizi和JAK抑制劑Rinvoq。從覆蓋面上說，二者基本實現(xiàn)對修美樂版圖的繼承。其中，Skyrizi在治療斑塊型銀屑病等方面還要更優(yōu)于修美樂，而Rinvoq則拿下了修美樂尚未獲批的特應性皮炎市場。

2022年，Rinvoq銷售額為25.22億美元，Skyrizi則以高達75.7%的增幅創(chuàng)收51.65億美元。即使撇開修美樂，艾伯維仍能在免疫市場站穩(wěn)腳跟。

1月的JPM大會上，Gonzalez透露，Skyrizi和Rinvoq正加速實現(xiàn)2025年超過175億美元的合并銷售額。而2025年以后，艾伯維這兩款重磅產(chǎn)品的總銷售額有望超過修美樂的收入峰值，在210億美元之上。“我們預計這將在2027年發(fā)生，并在接下來的幾年里繼續(xù)大幅增長?！盙onzalez說。

然而，這些后路不乏挑戰(zhàn)。Skyrizi處在一個非常擁擠的免疫和抗炎細分市場，將與來自諾華、禮來、Valeant、強生、太陽制藥等多家藥企的產(chǎn)品展開競爭；Rinvoq不光要面對Olumiant、Zeljanz等對手，并且在近年因為FDA對整個JAK抑制劑類別用于某些適應癥加上黑框警告而被波及。

Skyrizi和Rinvoq攻城略地之余，艾伯維還將視線轉(zhuǎn)向了腫瘤領域。這不單單由于其在免疫方面的積累，同樣源自后修美樂時代增加確定性這一金科玉律。

平心而論，艾伯維在抗腫瘤賽道并不出眾，影響力要比免疫部門小得多。2013年，強生和Pharmacyclics合作開發(fā)的全球首款BTK抑制劑Imbruvica獲批上市，創(chuàng)收能力引起艾伯維的注意，后者于2015年收購了Pharmacyclics，由此獲得Imbruvica在美國市場的權(quán)益。這算是打響了艾伯維搶灘腫瘤領域的第一槍。

2021年，艾伯維故技重施，贏下Imbruvica的專利訴訟，與仿制藥企業(yè)達成和解，確保2032年3月30日之前Imbruvica在美國市場的獨占。盡管如此，2021年Imbruvica的銷售額僅增長1.8%。這一差強人意的趨勢，到了2022年變得不盡人意。

根據(jù)艾伯維的財報，過去一年，Imbruvica銷售額僅有45.68億美元，同比下滑15.5%。

競品的出現(xiàn)令其腹背受敵。艾伯維的管理層最初將Imbruvica銷售下滑歸咎于大流行后，但Gonzalez也在JPM大會直言，“新的競爭對手大幅降低了我們對Imbruvica的銷售預期”。1月下旬禮來非共價BTK抑制劑Jaypirca的橫空出世，更是加劇了整個市場的白熱化。

當然，Imbruvica的增速下行并不會輕易讓艾伯維在腫瘤賽道脫軌。另一款2016年已獲批的首創(chuàng)BCL-2抑制劑Venclexta，近年則漲勢強勁。2022年，Venclexta銷售額首次突破20億美元。

除此之外，艾伯維還預計在不久推出其他幾款重磅產(chǎn)品，分別是有望今年獲得批準治療治療B細胞惡性腫瘤的CD3/CD20雙抗Epcoritamab，以及2024年上市治療骨髓纖維化的BCL-XL/BCL-2抑制劑Navitoclax、治療非小細胞肺癌的靶向c-MET的抗體偶聯(lián)藥物Teliso V。

艾伯維對上述三款在研藥物頗具信心。Gonzalez曾暗示，它們可以構(gòu)成一個“60億美元的特許經(jīng)營權(quán)”的基礎。而隨著其他實體瘤候選產(chǎn)品的上市，這個數(shù)字可能還會擴大。

至于五大業(yè)務板塊的其他三方面，即神經(jīng)科學、美學和眼科護理，也各有進展。這三個部門都源自2019年艾伯維對Allergan高達630億美元的收購。雖然當時Allergan在很多方面陷入困境，但不可否認其產(chǎn)品管線具備一定競爭力。

根據(jù)預測，到2029年，艾伯維美學部門將實現(xiàn)總銷售額超過90億美元。而神經(jīng)科學部門，偏頭痛治療藥物Ubrelvy也正沖向50億美元的銷售峰值。通過在研眼科管線RGX-314，艾伯維對進軍基因治療勢在必得。

但值得注意的是，艾伯維已經(jīng)不再報告女性健康部門的收入。2021年3月，行業(yè)還傳出艾伯維計劃剝離部分女性藥物資產(chǎn)的消息?；蛟S該例子是一個警告，正如Ingham分析的那樣，在遭遇銷售下滑時，藥企的管理層可以多么無情，同時并非所有部門都能保證蓬勃發(fā)展。

一個由修美樂用了10年超越立普妥登頂銷售額榜首的故事，10年后又即將被可瑞達帶向新的篇章。

彼時的抗炎“萬金油”日漸敵不過今朝的抗癌“神藥”，這是否預示著整個藥物創(chuàng)新市場的轉(zhuǎn)向？而失去“藥王”的艾伯維，接下來的10年還會否出現(xiàn)在制藥巨頭榜單的前列？我們且行且看。

參考資料：

關(guān)鍵詞： 自身免疫性疾病 最后一年 競爭對手