弗朗西斯·克里克研究所等單位的研究人員在Nature期刊發(fā)表了題為：Endothelial AHR activity prevents lung barrier disruption in viral infection的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)，十字花科蔬菜中的天然分子芳香烴受體（AHR）有助于維持肺部的健康屏障并緩解感染。

AHR 在肺內(nèi)皮細胞中高度活躍，可防止流感誘導(dǎo)的肺血管滲漏，而內(nèi)皮細胞 AHR 的喪失則可加重肺損傷，促進紅細胞和白細胞向肺泡空氣腔的浸潤。此外，當內(nèi)皮細胞 AHR 缺失時，屏障保護受損，宿主對繼發(fā)性細菌感染的易感性增加。

總的來說，他們的發(fā)現(xiàn)證明了內(nèi)皮功能在肺屏障免疫中的重要性，并確定了一個影響病毒病原體接觸后肺損傷的腸-肺軸，將飲食組成和攝入量與宿主適應(yīng)性和疾病結(jié)局聯(lián)系了起來。

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AHR 信號在肺血管系統(tǒng)中的作用

研究人員在小鼠身上進行了一系列實驗，以顯示 AHR 如何影響肺屏障。他們發(fā)現(xiàn) AHR 在所有測量的肺細胞類型中均有表達，但主要在 CD31+ 的肺內(nèi)皮細胞、II 型肺泡細胞和氣道上皮細胞中高表達。此外，內(nèi)皮細胞相對于免疫細胞和上皮細胞具有較高水平的 AHR 表達，免疫熒光檢測也證實了內(nèi)皮細胞內(nèi)的 AHR 表達。

為了檢測 AHR 在成熟肺中的活性轉(zhuǎn)錄，他們分離了不同的肺細胞群，并通過定量 PCR 檢測 AHR 和靶基因的表達。結(jié)果表明，相對于肺上皮細胞和免疫細胞，分離的 CD31+ 肺內(nèi)皮細胞內(nèi) Ahr 和 Cyp1a1 的表達顯著增加。此外，在大血管和肺泡毛細血管網(wǎng)的內(nèi)皮細胞中也都有 AHR 信號。

AHR 保護肺部屏障

為了了解內(nèi)皮細胞中 AHR 信號通路的擴增是否影響肺屏障功能，他們用甲型流感病毒（X31）感染野生型小鼠和 Cyp1-/-小鼠，并評估肺損傷。Cyp1 介導(dǎo)的配體代謝是抑制 AHR 信號傳導(dǎo)的重要負反饋機制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Cyp1-/-小鼠對感染引起的肺屏障滲漏具有更強的耐藥性。與野生型對照組相比，這些小鼠的總細胞和紅細胞數(shù)量減少，肺空腔內(nèi)免疫細胞浸潤減少，這也與其肺損傷標志物減少的結(jié)果一致。在沒有改變病毒負荷的情況下，Cyp1-/-小鼠的肺保護作用增強，Cyp1-/-小鼠肺損傷的減少與感染后發(fā)病率的降低和生存期的增加也相一致。

為了了解增強的 AHR 信號是否促進了對其他呼吸道病原體的保護，他們用一種抗原上不同的流感病毒變體 Cal09（H1N1）感染野生型小鼠和Cyp1-/-小鼠。結(jié)果表明，Cyp1-/-小鼠臨床評分較低，生存率提高。

因此，這些數(shù)據(jù)強調(diào)了消除 AHR 負反饋調(diào)節(jié)在促進肺屏障完整性方面的保護作用，從而降低了多種呼吸道病原體感染后的疾病嚴重程度。此外，他們還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮特異性 AHR 活性是作為肺屏障保護的宿主機制，能夠防止病毒感染后血管滲漏。

apelin-APLNR 信號軸是 AHR 依賴的肺保護機制

為了從機制上理解內(nèi)皮特異性 AHR 活性如何介導(dǎo)肺保護，他們對從未感染和流感病毒感染的野生型小鼠和內(nèi)皮特異性敲除 Ahr 小鼠（ECΔAhr）分離得到的肺內(nèi)皮細胞進行了轉(zhuǎn)錄組測序分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未受感染小鼠的內(nèi)皮細胞聚集在一起，不受基因型的影響；然而，在流感病毒感染后，由于表達譜的顯著差異，內(nèi)皮細胞樣本根據(jù)基因型分別聚集在一起，這表明保護性 AHR 信號通路在肺激發(fā)后變得明顯。通過對差異表達基因進行通路富集分析，發(fā)現(xiàn)在沒有內(nèi)皮 AHR 的情況下，細胞應(yīng)激反應(yīng)、代謝和細胞死亡顯著被破壞。

在穩(wěn)態(tài)條件下，內(nèi)皮特異性 Ahr 缺失對肺上皮細胞基因表達幾乎沒有影響；然而，在感染后，他們發(fā)現(xiàn) ECΔAhr小鼠上皮細胞的轉(zhuǎn)錄譜普遍受到破壞。通路分析顯示，ECΔAhr上皮細胞的增殖和細胞信號通路出現(xiàn)了明顯的失調(diào)，這表明病毒感染后，肺內(nèi)皮和上皮細胞之間存在著廣泛的 Ahr 驅(qū)動的串擾?；蚣患治鲆沧C實了細胞應(yīng)激譜（DNA 修復(fù)、缺氧、氧化磷酸化、p53 和活性氧物種）的富集。ECΔAhr內(nèi)皮細胞中存在屏障破壞和血管滲漏和炎癥信號通路的富集，受損上皮細胞中也存在異常的有絲分裂。

腸-肺軸決定肺病理

接下來，他們嘗試了解是什么信號引起感染導(dǎo)致的肺內(nèi)皮細胞 AHR 活性下降。膳食代謝物是天然 AHR 配體的豐富來源。因此，他們推測感染后肺部 AHR 信號通路的抑制是否由飲食攝入或代謝的改變引起。為了驗證這一點，他們通過膳食補充吲哚-3-甲醇（I3C）來增加 AHR 配體的攝入量，并將這種飲食與喂食缺乏膳食吲哚的純化對照飲食的小鼠進行比較。小鼠飼喂富含 I3C 的飲食后，AHR 信號在所有肺細胞亞群中均顯著增加，主要是在肺內(nèi)皮細胞中。

但值得注意的是，流感病毒感染反過來抑制了由富含 AHR 配體的 I3C 飲食誘導(dǎo)的 AHR 信號通路。

此外，與喂食標準動物飼料的小鼠相比，喂食純化對照飼料的小鼠肺內(nèi)皮中的 AHR 信號通路降低。這一結(jié)果強調(diào)了天然膳食配體對肺 AHR 活性的貢獻。流感感染后肺內(nèi)皮細胞中 Apln 的表達也降低，不過這可以通過補充 AHR 配體的飲食恢復(fù)。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)西蘭花或花椰菜等十字花科蔬菜中的天然分子 AHR 有助于維持肺部的健康屏障并緩解感染。

當小鼠感染流感病毒時，在肺部的空氣空間中發(fā)現(xiàn)了血液，表明肺部屏障受損，發(fā)生血管泄漏。而 AHR 能夠防止屏障滲漏，當 AHR 過度激活時，可以觀察到肺腔中的血液減少；當 AHR 被阻止在感染小鼠的肺內(nèi)皮細胞中表達時，肺腔中觀察到更多的血液和免疫細胞，即肺部免疫屏障受到更大損害。

研究人員還表明，流感感染會導(dǎo)致保護性肺部 AHR 活性降低，食用富含 AHR 配體飲食對小鼠來說是更有益的：這些小鼠在感染期間比對照飲食的小鼠具有更好的屏障完整性和更少的肺損傷。這些結(jié)果表明，AHR 對受感染影響的肺屏障具有保護作用，并且可以通過正確的飲食來改善。

總之，該研究表明腸道內(nèi)皮 AHR 在預(yù)防腸道感染方面很重要，這為飲食和腸道內(nèi)皮狀態(tài)之間提供了另一個聯(lián)系。論文通訊作者Andreas Wack教授表示，現(xiàn)在我們已經(jīng)證明 AHR 對于肺部維持一個強大的屏障非常重要。人們在生病時可能不太能夠保持良好的飲食，所以不會從蔬菜中攝取使這個系統(tǒng)工作的分子。無論如何，以后多吃十字花科蔬菜肯定沒壞處，在生病時繼續(xù)吃它們更為重要！

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