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(資料圖)

文 | 同寫意，作者 | 苗三歲，編輯 | 于靖

對于生物技術(shù)市場來說，過去一年是寒冷殘酷的。

大到MNC，小至Startup，出于減少資本消耗進(jìn)行戰(zhàn)略調(diào)整的公司不一而足，開源節(jié)流似乎成為了各家的“經(jīng)營圣經(jīng)”。據(jù)Fierce Biotech統(tǒng)計，2022年共有119個生物醫(yī)藥公司宣布裁員。

寒冬似乎也蔓延到今年。為了自救，針對罕見腫瘤抗體藥物開發(fā)的Y-mAbs，在收到FDA拒絕批準(zhǔn)Omblastys（omburtamab）的打擊后，對外披露所謂的“戰(zhàn)略重組”計劃。這可以說是2023年最先啟動裁撤措施的Biotech之一。

按照1月4日的消息，Y-mAbs預(yù)計裁減35%的員工，并提高了僅有的一款獲批產(chǎn)品Danyelza（naxitamab）商業(yè)化優(yōu)先級。得益于此，該公司有望將2023年的運(yùn)營費(fèi)用最高節(jié)省1.2億美元，下調(diào)幅度達(dá)28%，全年總現(xiàn)金消耗也將降至5000萬至5500萬美元。

但此舉是揚(yáng)湯止沸還是釜底抽薪，或許仍有待觀察。上述計劃見諸報道次日，Y-mAbs的股價下跌近8%。雖然幅度不大，但將視線拉長，Y-mAbs早在去年10月28日ODAC全票不贊成批準(zhǔn)omburtamab后出現(xiàn)“四連跳”，累計跌破超過70%。

倘若把這次CRL“靴子落地”看作是Y-mAbs經(jīng)受的一場“倒春寒”，那么，此番重組、裁員，能否令這家Biotech迎來“春天”？

01 從優(yōu)先評審，到高票反對

叫Y-mAbs重重摔一跤的omburtamab，是一款針對罕見病神經(jīng)母細(xì)胞瘤開發(fā)的研究性放射性標(biāo)記的單抗。

作為相對常見的一種顱外實(shí)體腫瘤，高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療難度較大，且惡性程度高、轉(zhuǎn)移速度快，5年生存率僅為15%。而中樞神經(jīng)系統(tǒng)/軟腦膜轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后極差，并且尚無有效治療手段。

而omburtamab的出現(xiàn)，一度被業(yè)界寄予變革治療范式的厚望。通過靶向神經(jīng)母細(xì)胞瘤等多種實(shí)體腫瘤中表達(dá)B7-H3的細(xì)胞，突破人體血腦屏障，該藥可觸達(dá)大腦中的腫瘤病灶。

一項(xiàng)II期關(guān)鍵優(yōu)效數(shù)據(jù)，使得omburtamab一戰(zhàn)成名。研究結(jié)果顯示，在10名接受治療的患兒中，接受治療26周后，疾病控制率（DCR）可以達(dá)到90%，其中包括兩名部分緩解（PR）和2名完全緩解（CR）患者。

這無疑給Y-mAbs很大的底氣。2022年6月，Y-mAbs宣布，F(xiàn)DA授予該藥BLA優(yōu)先審評資格，用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒科患者出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)/軟腦膜轉(zhuǎn)移瘤，并將回復(fù)日期設(shè)在同年11月30日之前。

可惜，優(yōu)先評審沒能拯救omburtamab。某程度上說，這反而加速了該藥的破產(chǎn)。

2022年10月28日，F(xiàn)DA召開ODAC會議，專家最終以16:0的投票結(jié)果，拒絕了omburtamab的上市申請。專家認(rèn)為，由于該藥作為單臂臨床的外部臨床對照選取的太過極端，在提交的研究試驗(yàn)中，時間（10年的患者跨度）、地點(diǎn)（美國和德國）、患者接受多少線治療的類群等多個數(shù)據(jù)，都無法進(jìn)行合理對照。經(jīng)偏移性分析后，F(xiàn)DA稱，尚未有足夠證據(jù)表明omburtamab能改善總體生存率。

“閉門羹”對Y-mAbs造成了揮之不去的陰影，各家研究機(jī)構(gòu)紛紛開始下調(diào)對該公司的期待。Guggenheim分析師Ezter Darout指出，ODAC的建議使得FDA不太可能批準(zhǔn)omburtamab的優(yōu)先審查憑證，Y-mAbs將會錯過凈收益約為7000萬美元的市場。

Darout對Y-mAb的目標(biāo)股價下調(diào)了31%，從26美元降至18美元。Wedbush分析師David Nierengarten則更悲觀，認(rèn)為該公司股票的目標(biāo)股價應(yīng)下調(diào)71%，從21美元下調(diào)至6美元。但現(xiàn)實(shí)的重錘更加殘酷，ODAC會議后，Y-mAb的股價一路狂跌，到10月31日已經(jīng)降至3.61元。

兩個月之后，F(xiàn)DA就omburtamab的BLA發(fā)出CRL。信函提到，F(xiàn)DA拒絕該申請的原因與ODAC會議的理由一致，同時建議Y-mAbs與FDA會面，充分探討控制良好的試驗(yàn)設(shè)計，以提供有效性和風(fēng)險獲益的實(shí)質(zhì)證據(jù)。

02 Danyelza“獨(dú)木”恐“難支”

Omburtamab的失利，標(biāo)志著Y-mAbs沖擊第二款商業(yè)化產(chǎn)品的嘗試不得不暫告一段。二級市場的遇冷，使Y-mAbs向外募資的規(guī)模和概率并不樂觀。僅剩的收入，大概只有Danyelza這一款早前兩年獲批的單抗。

雖然跟omburtamab瞄準(zhǔn)同一個賽道，但從機(jī)制上就有區(qū)別，Danyelza靶向神經(jīng)節(jié)苷脂（GD2），后者在各種神經(jīng)外胚層腫瘤和肉瘤中高度表達(dá)。相較于omburtamab，Danyelza追捧程度更甚，曾先后被FDA授予優(yōu)先審評資格、孤兒藥資格、突破性療法認(rèn)定和罕見兒科疾病認(rèn)定。

2020年10月，Y-mAbs在國際兒童腫瘤學(xué)會（SIOP）年會上公布了Danyelza聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療復(fù)發(fā)/難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者的數(shù)據(jù)。

在28例原發(fā)性難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者組中，試驗(yàn)組的客觀緩解率（ORR）可達(dá)78%，2年疾病無進(jìn)展（PFS）生存率為50%。該研究的另一組包括35例對挽救性療法有抵抗力的復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者中，試驗(yàn)組的ORR達(dá)到37%，2年P(guān)FS為36%。

這次數(shù)據(jù)公布的一個月后，F(xiàn)DA就加速批準(zhǔn)了Danyelza用于與GM-CSF聯(lián)合治療對既往治療表現(xiàn)出部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的復(fù)發(fā)/難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童（1歲及以上）和成人患者。

然而，Danyelza上市的成功并不意味著銷售的成功，考慮到罕見病市場的諸多支付限制和競爭同行，其向Y-mAbs的造血能力尚且要打一個問號。

價格方面，Danyelza年費(fèi)近百萬美元的高昂付費(fèi)，并不是每個罕見病患兒家庭能承擔(dān)的起的。

據(jù)美國GoodRx網(wǎng)站公布的全球10大最貴藥物榜單，整體來看，入選榜單的主要以治療罕見病的孤兒藥為主，Danyelza位居第三，每瓶價格約為2.04萬美元。在推薦劑量下，Danyelza的年度使用費(fèi)高達(dá)97.8萬美元。

除此之外，單就GD2機(jī)制而言，Danyelza也并不占先機(jī)。經(jīng)過30余年發(fā)展，GD2免疫療法日趨成熟，吸引各類公司涌入。

在此領(lǐng)域已經(jīng)取得突破的，諸如United Therapeutics、Apeiron Biologics，其各自的產(chǎn)品達(dá)昔妥單抗（ch14.18/SP2/0）與升級版達(dá)妥昔單抗β（ch14.18/CHO）已在美國、歐洲、日本與中國等地獲批。

另一方面，市場也從不缺變革者。圍繞GD2衍生物，已有藥企嘗試開發(fā)出更優(yōu)的藥物來突圍，例如O-乙?；?GD2（O Ac-GD2）相關(guān)產(chǎn)品。

該靶點(diǎn)在GD2陽性腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)，而非周圍神經(jīng)表達(dá)，因此，針對該靶點(diǎn)的療法有望在保留抗腫瘤效果的同時，減少神經(jīng)性疼痛?，F(xiàn)階段，靶向O Ac-GD2的8B6單抗仍在體外試驗(yàn)階段。

上述“攔路虎”Y-mAbs能否都招架得住？這存在很大的不確定性。在2021年年報中，Y-mAbs表示，2021年2月Danyelza在美國才正式開始商業(yè)化，這一定程度使得其創(chuàng)收表現(xiàn)平平，年銷售額僅為3290萬美元。照此推測，去年登陸中國市場，對Y-mAbs的商業(yè)化版圖貢獻(xiàn)，或許短期內(nèi)仍是杯水車薪。

03 重組未來，Y-mAbs應(yīng)許之地

擺在Y-mAbs面前的近期事務(wù)，是omburtamab的去留問題。

Y-mAbs聲稱，不會放棄任何一個“掉隊”的產(chǎn)品，對于omburtamab還是充滿著期待。它預(yù)計將在本月與FDA舉行A型會議，討論omburtamab的未來。

但這顯然屬于“遠(yuǎn)水救不了近火”。既往資料指示，CRL會將產(chǎn)品進(jìn)入市場的時間平均推遲14個月。而接下來的一年，“如何活下去”成為Y-mAbs的首要問題。

與裁員消息一起拋出的，是Y-mAbs的“戰(zhàn)略重組”計劃。根據(jù)這份由公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Thomas Gad提出的藍(lán)圖，Y-mAbs將優(yōu)先推動Danyelza的商業(yè)化布局，利用Danyelza特許經(jīng)營權(quán)以獲得里程碑付款，包括Danyelza對神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者潛在的適應(yīng)癥擴(kuò)展。

Y-mAbs相信，Danyelza在為擴(kuò)大其現(xiàn)金儲備方面的大有可為。在其看來，市場增長和潛在的標(biāo)簽擴(kuò)張，可能意味著Danyelza僅憑高風(fēng)險神經(jīng)母細(xì)胞瘤和骨肉瘤領(lǐng)域，2023年就可以在美國收割4億美元。

不過，資本也需要新故事。2023年，Y-mAbs還把希望押注在“高度差異化的”用于腫瘤診斷的新型SADA平臺的開發(fā)上，這將是其長期潛在增長的關(guān)鍵驅(qū)動力。

去年7月，Y-mAbs首個SADA構(gòu)建體GD2-SADA臨床試驗(yàn)啟動，這項(xiàng)I期多中心籃子試驗(yàn)，主要針對惡性黑色素瘤、肉瘤和小細(xì)胞肺癌，由三個部分組成：尋找SADA分子的劑量，并測試蛋白質(zhì)和177Lu-DOTA有效載荷之間的劑量間隔；部分將確定177Lu-DOTA的最佳劑量；部分將評估重復(fù)給藥的安全性。

Gad稱，其注射GD2-SADA迎來的首例受試者，可以生成代表SADA結(jié)構(gòu)的新作用機(jī)制的變革性治療數(shù)據(jù)?！皯?zhàn)略重組”計劃也提到，今年，提交針對非霍奇金淋巴瘤的CD38-SADA的IND，也被Y-mAbs提上日程。Y-mAbs希望，能在未來的一年內(nèi)進(jìn)一步降低SADA平臺的風(fēng)險。

整體而言，經(jīng)此失利，Y-mAbs的“打法”變得更加保守。除了omburtamab，Y-mAbs明確取消其他在研管線項(xiàng)目的優(yōu)先級，覆蓋癌癥疫苗GD2/GD3疫苗、CD33/CD3雙抗。

其中，二價GD2/GD3疫苗是從MSKCC引進(jìn)的產(chǎn)品，可用于治療先前接受納西他單抗治療的高風(fēng)險神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的免疫接種。

研究表明，神經(jīng)母細(xì)胞瘤和肉瘤等神經(jīng)外胚層衍生的腫瘤，具有高表達(dá)的腫瘤抗原GD2和GD3。GD2/GD3疫苗與佐劑聯(lián)合使用，可以誘導(dǎo)患者產(chǎn)生自己的抗GD2和抗GD3血清滴度，防止隨后的復(fù)發(fā)。目前，該疫苗正在MSKCC進(jìn)行II期試驗(yàn)。

另一款“被降級”的CD33/CD3雙抗，通過利用IgG-scFv格式二價結(jié)合，來最大化腫瘤結(jié)合和T細(xì)胞結(jié)合，并將非特異性T細(xì)胞結(jié)合的風(fēng)險降至最低。

基于這種細(xì)胞毒性概念，Y-mAb正在對難治性或復(fù)發(fā)性急性髓細(xì)胞白血病兒童和青少年的首次人體試驗(yàn)進(jìn)行研究，來評估CD33/CD3雙抗的安全性，確定最大耐受劑量（MTD）和推薦的II期劑量（RP2D），以開展進(jìn)一步的臨床開發(fā)。

穩(wěn)字當(dāng)頭的2023年，Y-mAb能否重新?lián)P帆起航，我們拭目以待。

參考資料：

關(guān)鍵詞： 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 萬美元的 細(xì)胞結(jié)合