目前，我國堆產(chǎn)醫(yī)用同位素超90%依賴進(jìn)口，且種類較少，盡快改變這種局面，同位素治療會(huì)創(chuàng)造更多可能。為推動(dòng)醫(yī)用同位素發(fā)展，國家原子能機(jī)構(gòu)、科技部、國家衛(wèi)健委等八部門聯(lián)合發(fā)文提出，要多措并舉實(shí)現(xiàn)我國醫(yī)用同位素的自主供應(yīng)，逐步解決我國醫(yī)用同位素嚴(yán)重依賴進(jìn)口的被動(dòng)局面。

退休前，老曲在動(dòng)物園研究動(dòng)物。84歲時(shí)，他被查出前列腺癌晚期，癌細(xì)胞已經(jīng)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。

在侄子的攙扶下，老曲走進(jìn)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科。這是他想拼命抓住的最后一根救命稻草。這個(gè)科室的患者大多是和老曲一樣預(yù)期生存時(shí)間較短的癌癥病人，嘗試多種療法無效，走投無路了，抱著最后一絲希望來到新興的核醫(yī)學(xué)科。

老曲很幸運(yùn)。借助當(dāng)時(shí)在國內(nèi)獲批不久的放射性藥物二氯化鐳-223，他的前列腺腫瘤PSA指標(biāo)逐漸回歸正常，生活自理能力得以恢復(fù)。

這款放射性藥物中的“殺手锏”正是醫(yī)用同位素。

“同位素應(yīng)用的探索一直在進(jìn)行中，這是同位素應(yīng)用的一個(gè)成功案例。但目前我國堆產(chǎn)醫(yī)用同位素超90%依賴進(jìn)口，且種類較少，盡快改變這種局面，同位素治療會(huì)創(chuàng)造更多可能。”2月，在北方寒風(fēng)料峭的夜晚，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師劉辰感慨。

實(shí)現(xiàn)醫(yī)用同位素的自主供應(yīng)，事關(guān)健康中國戰(zhàn)略。

此前，為推動(dòng)醫(yī)用同位素發(fā)展，國家原子能機(jī)構(gòu)、科技部、國家衛(wèi)健委等八部門聯(lián)合發(fā)文提出，要多措并舉實(shí)現(xiàn)我國醫(yī)用同位素的自主供應(yīng)，逐步解決我國醫(yī)用同位素嚴(yán)重依賴進(jìn)口的被動(dòng)局面。

百余種同位素被用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域

同位素，看不見、摸不著、聞不到，藏匿于日常之中。比如，煙霧警報(bào)器中使用的镅-241，檢測幽門螺桿菌的呼氣試驗(yàn)使用的碳-14，都是同位素。從學(xué)理上講，具有相同質(zhì)子數(shù)、不同中子數(shù)的同一元素的不同核素互為同位素。

同位素有兩類——放射性同位素和穩(wěn)定性同位素。與穩(wěn)定性同位素不同，放射性同位素在無聲中發(fā)生衰變，利用其衰變產(chǎn)生的各種射線，可對(duì)人體體內(nèi)組織進(jìn)行檢測或治療，實(shí)現(xiàn)治病救人。

1926年，美國波士頓的內(nèi)科醫(yī)生盧姆加特使用放射性氡研究人體動(dòng)、靜脈血管床之間的循環(huán)時(shí)間，并因此被譽(yù)為“臨床核醫(yī)學(xué)之父”。

上世紀(jì)50年代，我國開始了人工放射性同位素生產(chǎn)的探索。

1958年，隨著中國第一座重水反應(yīng)堆和第一臺(tái)回旋加速器建成，中國科學(xué)院近代物理研究所(中國原子能科學(xué)研究院前身)啟動(dòng)首批放射性同位素試制工作。同年10月1日，33種放射性同位素試制成功，開辟了我國人工放射性同位素生產(chǎn)的新紀(jì)元，也為日后生產(chǎn)同位素積累了可靠資料。

中國原子能科學(xué)研究院黨委書記薛小剛告訴記者，作為我國最早研制、生產(chǎn)放射性同位素的單位，該院曾陸續(xù)研制開發(fā)出裂變鉬-99、氟-18、碘-125、干法碘-131等多種主要醫(yī)用同位素，以及锝-99m發(fā)生器、碘-131口服液、碘-125粒子源等一批放射性藥物。其中，裂變鉬生產(chǎn)技術(shù)是醫(yī)用同位素制備中難度最大的。

1998年，中國原子能科學(xué)研究院同位素所繆增星帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)攻克從高濃鈾靶中提取醫(yī)用裂變鉬的技術(shù)，并因此摘得我國同位素領(lǐng)域唯一國家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。現(xiàn)任中國核學(xué)會(huì)同位素分會(huì)理事長、中國原子能科學(xué)研究院研究員羅志福是獲獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)的骨干成員之一。

在四川綿陽，上世紀(jì)八十年代初，中國工程物理研究院核物理與化學(xué)研究所(以下簡稱中物院二所)開始了同位素事業(yè)。1980—1996年，該所先后開發(fā)了锝-99m發(fā)生器、碘-131口服液、鄰碘-131馬尿酸等放射性藥物并供應(yīng)市場。

其間，中物院二所因搬遷、地震等原因一度中斷醫(yī)用同位素生產(chǎn)。近些年，隨著新建的中國綿陽堆滿功率運(yùn)行和同位素設(shè)施逐步啟用，中物院二所陸續(xù)恢復(fù)相關(guān)資質(zhì)和生產(chǎn)能力，并實(shí)現(xiàn)了碘-131口服液規(guī)?；€(wěn)定生產(chǎn)，率先建成年產(chǎn)千居里無載體镥-177生產(chǎn)線，填補(bǔ)國內(nèi)空白。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任楊志表示：“以前大家都覺得同位素有輻射、有危害，接觸后才發(fā)現(xiàn)科學(xué)使用時(shí)利大于弊，還能治病救人。”

如今，放眼全球，有100多種放射性同位素被用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，其中30多種可用于診斷和治療疾病。“臨床上，醫(yī)用同位素可用來治療甲狀腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌、晚期肝癌等疾病。”楊志說。

2018年，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展基于镥-177的PRRT前瞻性臨床研究。

在招募患者過程中，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人之一于江媛認(rèn)識(shí)了福建姑娘徐婭。當(dāng)時(shí)讀高三的徐婭，被檢查出患有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤——一種曾奪走蘋果公司創(chuàng)始人史蒂夫·喬布斯生命的癌癥。

在接受切除腫瘤的外科手術(shù)后，經(jīng)過權(quán)衡，徐婭放棄了化療和靶向治療，進(jìn)入于江媛的臨床實(shí)驗(yàn)組，嘗試尚未在國內(nèi)獲批的PRRT療法。

4年過去了，治療期間，徐婭從北京一所醫(yī)科大學(xué)畢業(yè)后，成功申請(qǐng)成為香港大學(xué)研究生。在“帶瘤”生活的這段日子里，癌癥的陰霾似乎正在逐步散去，她又開始享受生活的種種美好。她愛小動(dòng)物、愛生活，偶爾跟于江媛分享口紅色號(hào)。

于江媛對(duì)徐婭念念不忘，“很期待更多醫(yī)用同位素用于臨床，帶給人們希望”。

依賴進(jìn)口的供應(yīng)鏈面臨變數(shù)

扎根核工業(yè)領(lǐng)域近40年的羅志福清楚記得近年來的兩次國際收購行動(dòng)。

2017年和2018年，瑞士藥企諾華實(shí)施了兩次國際收購，相當(dāng)于豪擲60億美元買了兩個(gè)放射性藥物。羅志福說，這讓外界看到了放射性藥物和醫(yī)用同位素的應(yīng)用前景并為之震撼。

“我國醫(yī)用同位素實(shí)際需求量將會(huì)呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。”中物院二所同位素研究室主任楊宇川說，“以核醫(yī)學(xué)常用的鉬-99、碘-131、碘-125、镥-177為例，預(yù)估每年將分別以5%、15%、20%、30%的速度增長，發(fā)展?jié)摿O大。預(yù)計(jì)2022年中國同位素的醫(yī)療應(yīng)用市場規(guī)?？梢栽鲋翑?shù)百億元。”

中國同輻股份有限公司(以下簡稱中國同輻)總經(jīng)理王鎖會(huì)也認(rèn)為，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，公眾更加關(guān)注健康，人們對(duì)放射性藥物的認(rèn)識(shí)也逐漸加深，醫(yī)用同位素成為“投資洼地”。

社會(huì)需求的刺激之下，醫(yī)用同位素的自主化穩(wěn)定供應(yīng)備受關(guān)注。

現(xiàn)階段，醫(yī)用同位素最主要的生產(chǎn)手段依然是借助反應(yīng)堆輻照。我國目前有5座反應(yīng)堆具備生產(chǎn)醫(yī)用同位素的能力，但受多種因素限制，暫時(shí)無法滿足市場需求。

楊宇川表示，當(dāng)前，僅中物院二所能自主穩(wěn)定生產(chǎn)碘-131和镥-177，中國核動(dòng)力研究設(shè)計(jì)院具備小批量生產(chǎn)鍶-89和碳-14的能力，而其他反應(yīng)堆均未進(jìn)行放射性同位素的批量化生產(chǎn)。

“臨床診療使用最廣的其他核素如鉬-99、碘-125則全部依賴進(jìn)口。”王鎖會(huì)說。

王鎖會(huì)介紹，目前中國同輻進(jìn)口的醫(yī)用同位素主要有4種：鉬-99/锝-99、碘-131、碘-125、碳-14，它們主要來源于南非、俄羅斯、比利時(shí)、加拿大、澳大利亞等國家。“因?yàn)樾枨罅看螅瑫r(shí)間緊，加上同位素的特殊性，運(yùn)輸醫(yī)用同位素的航班從國外抵達(dá)北京首都國際機(jī)場，幾乎是爭分奪秒。”王鎖會(huì)說。

如今，這條相對(duì)穩(wěn)定的供應(yīng)鏈也開始面臨變數(shù)。

一個(gè)重要原因是，國際上用于放射性同位素生產(chǎn)的反應(yīng)堆大多數(shù)在未來幾年內(nèi)將相繼退役。

目前，全球幾乎全部的堆照醫(yī)用同位素供應(yīng)來自于以下反應(yīng)堆及其相應(yīng)的后處理設(shè)施：比利時(shí)的BR-2堆、荷蘭的HFR堆、捷克的LVR-15堆、波蘭的Maria堆、澳大利亞的OPAL堆、南非的SAFARI-I堆以及美國的MURR堆。此外，還有少數(shù)一部分來自于俄羅斯的RIAR3堆及KARPOV堆和阿根廷的RA-3堆。

“除OPAL堆，上述反應(yīng)堆均已服役超過40年，面臨老化、運(yùn)行穩(wěn)定性差等問題，意外停堆事件頻發(fā)。預(yù)計(jì)到2030年，除澳大利亞的OPAL和德國的FRM-Ⅱ反應(yīng)堆，其他現(xiàn)役反應(yīng)堆均將關(guān)停。這勢(shì)必導(dǎo)致全球醫(yī)用同位素供應(yīng)緊張。中國醫(yī)用同位素供應(yīng)能力不足，市場很容易受到影響。”楊宇川表示。

近年來，國外部分反應(yīng)堆退役導(dǎo)致下游藥品制備需求增加，大部分醫(yī)用同位素價(jià)格上漲。劉辰對(duì)此深有體會(huì)：“進(jìn)口的醫(yī)用同位素很貴，在醫(yī)用同位素治療中，單次治療中同位素的成本得好幾萬。”

“價(jià)格上漲的負(fù)擔(dān)最終轉(zhuǎn)嫁到了老百姓身上。”羅志福說，“從源頭來看，增加醫(yī)用同位素供應(yīng)的自主性，更重要的是為了滿足老百姓對(duì)醫(yī)用同位素的需求，替老百姓守好錢袋子。我覺得，這個(gè)意義更大。”

有些醫(yī)用同位素國內(nèi)沒有或限量供應(yīng)，會(huì)影響患者治療。

此前，劉辰治療過一個(gè)前列腺癌晚期患者，該患者在終末期時(shí)被認(rèn)定為適宜采用225Ac-PSMA治療，一種基于醫(yī)用同位素錒-225的靶向治療。“但當(dāng)時(shí)國內(nèi)沒有錒-225這種醫(yī)用同位素，印度有，價(jià)格也比較低，之前有人專門去印度治，但這位患者趕上疫情，沒辦法過去。”劉辰遺憾地說。

2019年10月，中國工程院原副院長趙憲庚院士牽頭、中物院二所參與執(zhí)筆的一份建議上報(bào)給國務(wù)院，提出要盡快實(shí)現(xiàn)醫(yī)用同位素自主穩(wěn)定供給。

楊宇川說，這份建議是《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃(2021—2035)》(以下簡稱《規(guī)劃》)發(fā)布的重要推力，也將扭轉(zhuǎn)我國醫(yī)用同位素依賴進(jìn)口局面提上了日程。

《規(guī)劃》提出，利用醫(yī)用同位素的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，進(jìn)行診斷治療是提高人民健康水平不可或缺的重要手段。

這是我國首個(gè)醫(yī)用同位素自主化發(fā)展的綱領(lǐng)性文件。

多措并舉提升自主供應(yīng)能力

引人關(guān)注的是，《規(guī)劃》提出要在提升現(xiàn)有研究堆能力的基礎(chǔ)上，啟動(dòng)建設(shè)1—2座醫(yī)用同位素生產(chǎn)核反應(yīng)堆。

“實(shí)際上，把我國現(xiàn)有的任何一個(gè)反應(yīng)堆用好，或者協(xié)調(diào)統(tǒng)籌運(yùn)行現(xiàn)有的反應(yīng)堆，都能較好滿足全國對(duì)醫(yī)用同位素的需求。但這涉及到技術(shù)和管理方面的問題。”羅志福說，“從長遠(yuǎn)看，必須有專門生產(chǎn)同位素的反應(yīng)堆。”

楊宇川強(qiáng)調(diào)，建設(shè)核反應(yīng)堆只是手段之一，從大局上看，扭轉(zhuǎn)醫(yī)用同位素依賴進(jìn)口的局面需要多措并舉。

“形成自主供應(yīng)醫(yī)用同位素的能力非常重要。”王鎖會(huì)說，衡量自主供應(yīng)能力的標(biāo)準(zhǔn)是，國產(chǎn)醫(yī)用同位素可以穩(wěn)定供應(yīng)市場。“病人等著用，醫(yī)用同位素供應(yīng)不能斷。我們現(xiàn)階段進(jìn)口國外的醫(yī)用同位素，主要原因就是國外能持續(xù)穩(wěn)定供應(yīng)。”

對(duì)此，楊宇川有信心。他表示：“一方面，需盡快完善提升現(xiàn)有反應(yīng)堆的同位素分離能力，中物院二所和核動(dòng)力院近年來在實(shí)現(xiàn)自主可控方面的工作已證明此路徑可行，給了行業(yè)內(nèi)極大信心。”

“另一方面，臨床需求對(duì)自主供應(yīng)能力的推動(dòng)很重要。”楊宇川說，“目前，中國還沒有批準(zhǔn)镥-177相關(guān)藥品上市，僅研發(fā)和醫(yī)院臨床試驗(yàn)可使用。但隨著藥物獲批，未來需求量會(huì)猛增，我們所將在現(xiàn)有基礎(chǔ)上擴(kuò)大規(guī)?；?yīng)能力。”

“同時(shí)，要布局新一代核素，也就是α核素及診療一體化的β核素。”王鎖會(huì)建議。

在需求刺激和推動(dòng)下，國內(nèi)不少單位和機(jī)構(gòu)紛紛謀劃進(jìn)軍醫(yī)用同位素市場。

在現(xiàn)有的入局者中，中國核動(dòng)力研究設(shè)計(jì)院提出建溶液堆生產(chǎn)醫(yī)用同位素。秦山核電站、福建廈門清華海峽研究院等也躍躍欲試。中廣核集團(tuán)也逐步開始研究和設(shè)計(jì)在已有的商用堆上布置醫(yī)用同位素生產(chǎn)回路，生產(chǎn)急需的同位素。

此外，一些大型綜合醫(yī)院也在積極上馬回旋加速器，小批量生產(chǎn)氟-18等醫(yī)用同位素，滿足醫(yī)院內(nèi)科研和臨床研究需要。

在這種情況下，楊宇川認(rèn)為，當(dāng)前最需要關(guān)注的是技術(shù)能力與安全問題。

“首先，主體單位要兼具較強(qiáng)的技術(shù)能力、人才隊(duì)伍、核安全管理經(jīng)驗(yàn)等多種確保輻射環(huán)境安全的基礎(chǔ)能力。其次，在項(xiàng)目設(shè)計(jì)、建造、調(diào)試機(jī)構(gòu)均應(yīng)選擇有相應(yīng)能力和經(jīng)驗(yàn)的單位負(fù)責(zé)。再者，在資源保障方面，主體單位需要有安全壓倒一切的管理思維，有時(shí)候需要付出較大的經(jīng)濟(jì)成本、時(shí)間成本。”楊宇川說。

王鎖會(huì)認(rèn)為，對(duì)醫(yī)用同位素的相關(guān)監(jiān)管，國家要嚴(yán)格執(zhí)法。行業(yè)要按國家規(guī)定來，不要鉆空子或打擦邊球。

同位素行業(yè)成為資本新晉寵兒，羅志福既高興也有擔(dān)憂，甚至在多個(gè)會(huì)議場合給同行潑冷水。“國內(nèi)市場就這么大，大家都來搶這塊蛋糕容易引發(fā)惡性競爭。還是要保持冷靜。”

羅志福算了一筆賬。

以鉬-99為例，按年均5%的增長率預(yù)測，到2030年全國每年消耗量也就不到3萬居里，而利用現(xiàn)有一個(gè)反應(yīng)堆滿負(fù)荷運(yùn)行生產(chǎn)的話，鉬-99年生產(chǎn)量可以達(dá)到10萬居里。“這意味著，只要建成一個(gè)反應(yīng)堆就必須往國外賣，這涉及市場競爭問題。而國際市場不要高濃鈾生產(chǎn)的鉬-99，這對(duì)我們的生產(chǎn)技術(shù)提出挑戰(zhàn)。”

當(dāng)然，對(duì)患者來說，實(shí)現(xiàn)醫(yī)用同位素自主供給只是開端。

“醫(yī)用同位素供應(yīng)問題早晚能解決。歸根結(jié)底，制約我們的是藥物，尤其是原創(chuàng)性放射性藥物。”王鎖會(huì)強(qiáng)調(diào)。

羅志福表示，盡管國內(nèi)研究的新藥數(shù)量和品種較多，但多為學(xué)習(xí)、模仿，不具備自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

對(duì)此，楊宇川談到，我國原創(chuàng)放射性藥物的研究受到新的靶點(diǎn)機(jī)制認(rèn)識(shí)、靶向分子開發(fā)、核素可及性等多方面影響。“應(yīng)該系統(tǒng)考慮和支持放射性藥物的創(chuàng)新發(fā)展。未來，可通過構(gòu)建臨床、研發(fā)、核素生產(chǎn)、反應(yīng)堆運(yùn)行緊密耦合的核醫(yī)學(xué)綜合平臺(tái)來推動(dòng)扭轉(zhuǎn)核素供應(yīng)及藥物的被動(dòng)局面。”

2022年1月，中國首個(gè)核醫(yī)學(xué)腫瘤顯像診斷1類新藥99mTc-3PRGD2臨床三期實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)布。這是北京大學(xué)醫(yī)學(xué)同位素研究中心主任王凡帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)耕耘20年的成果，也是中國放射性藥物艱難前行的縮影。

王鎖會(huì)建議，放射性藥物的原創(chuàng)性研究不能停，同時(shí)可以與國外適當(dāng)合作。

楊志提出設(shè)立放射性藥物研發(fā)專項(xiàng)，針對(duì)放射性藥物的特殊性制定相應(yīng)政策，允許在臨床研究方面多做一些探索。“醫(yī)用同位素是原材料，放射性藥物才是武器，是核醫(yī)學(xué)發(fā)展的靈魂。”

關(guān)鍵詞： 醫(yī)用同位素國產(chǎn)化 依賴進(jìn)口程度嚴(yán)重 市場超百億 供應(yīng)鏈新變數(shù)