手術(shù)、化療、放療等是用于治療腫瘤、癌癥等疾病的常見治療手段。傳統(tǒng)化學(xué)治療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時,也引起了正常細(xì)胞和組織的損傷,導(dǎo)致脫發(fā)、心臟毒性、腎毒性等常見的化療副作用。
如何降低腫瘤治療藥物的副作用,實現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)治療?中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)藥所高分子藥物研究中心研究員耿晉,博士后張一川與英國愛丁堡大學(xué)的馬克·布萊德利等人歷時四年,探索利用醫(yī)用放射治療X射線源激活抗腫瘤前藥的可能性,提出了一種全新的前體藥物設(shè)計方案,為腫瘤精準(zhǔn)治療提供了一種新思路。其最新研究成果于6月10日發(fā)表于《自然—化學(xué)》。其中,耿晉、張一川為論文共同第一作者;耿晉、Bradley為共同通訊作者。
把腫瘤治療藥物變?yōu)?ldquo;糖衣炮彈”
如何降低腫瘤藥物的副作用?前藥技術(shù)被認(rèn)為是一種可以有效解決該問題的方法。
通過化學(xué)合成或生物合成的方式,對原本用于治療腫瘤的藥物裹上一層“外衣”,使其變?yōu)闊o毒性或低毒性的前藥,就像“糖衣炮彈”一樣,當(dāng)前藥到達腫瘤區(qū)域時,通過內(nèi)部刺激或外部刺激的方式,刺激前藥轉(zhuǎn)化為原型藥分子,即可在保證對正常組織和細(xì)胞影響最小化的同時殺傷腫瘤,實現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)治療的目的。
“放射治療作為一種有效抑制腫瘤生長的治療手段,常與藥物治療聯(lián)合使用來治療晚期癌癥。惡性腫瘤同期放化療的綜合治療方式目前已成為一些臨床常見腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式,用于延長患者生存期。然而目前的聯(lián)合治療方法通常是利用化學(xué)藥物促進放射治療效果。利用放射治療射線源,即X射線作為外部刺激能量源,以激活前藥的研究目前還極為有限。”耿晉表示。
既要保證前藥具備無毒性或低毒性,又要保證前藥在接受X射線的外部刺激后,脫下“糖衣”,有效轉(zhuǎn)化為腫瘤治療藥物,這卻不是一件容易的事。
“在化學(xué)合成,或生物合成前藥的過程中,前藥中的一些藥物分子,無法很好地還原為原型藥,難以達到很好地治療效果。”耿晉指出,想要去除前藥的“糖衣”,使前藥更好地轉(zhuǎn)化為治療腫瘤的藥物,需要找到能夠完美還原為治療腫瘤藥物的前藥分子模式。
對此,研究團隊對32種藥物小分子進行了篩選,發(fā)現(xiàn)包括磺酰疊氮、氟代芳基疊氮等幾類分子可以在低劑量X射線輻射下高效轉(zhuǎn)化為磺酰胺和芳香胺。
進一步地,研究人員將發(fā)現(xiàn)的這幾類活性基團引入抗腫瘤藥物中,成功制備出能夠在X射線刺激下,有效轉(zhuǎn)化為阿霉素、帕唑帕尼等常見抗腫瘤藥物的相應(yīng)的前藥分子模式和熒光標(biāo)記物,并在細(xì)胞實驗和小鼠實驗層面上分別驗證了其藥理活性以及生物安全性。
腫瘤精準(zhǔn)治療的新思路
阿霉素是一類抗生素類藥物,常作為惡性淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌、胃癌、肝癌等各類腫瘤、癌癥的治療藥物。在驗證實驗中。研究人員將與阿霉素對應(yīng)的前藥分子與熒光標(biāo)記物,運用在HeLa細(xì)胞中,通過X射線進行外部刺激后發(fā)現(xiàn),構(gòu)建的前藥分子能夠在細(xì)胞中有效轉(zhuǎn)化為阿霉素,對腫瘤細(xì)胞進行殺傷。
在進一步的小鼠實驗中,研究人員通過將HeLa細(xì)胞和HT-29細(xì)胞分別植入小鼠體內(nèi),建立宮頸癌模型與結(jié)腸癌模型,團隊發(fā)現(xiàn)結(jié)合X射線激活前藥的方式有效降低了阿霉素對小鼠產(chǎn)生的副作用。
“常規(guī)用藥的小鼠,在給藥后通常出現(xiàn)體態(tài)瘦、不進食等副作用反應(yīng)。通過運用構(gòu)建的前藥分子,通過X射線激活治療腫瘤藥物后,小鼠給藥后狀態(tài)良好,無明顯副作用。”耿晉表示,研究團隊所構(gòu)建的前藥分子相比于原型藥能夠在保持藥效的同時有效降低系統(tǒng)毒性,顯著延長了實驗動物的生存期。
基于上述成果,研究團隊提出一種結(jié)合醫(yī)學(xué)放射治療X射線刺激抗腫瘤前藥的策略。一方面,前藥的無毒性或低毒性,降低了腫瘤治療藥物的副作用,擴大了腫瘤治療放化療藥物的選擇性,另一方面,結(jié)合X射線激活抗腫瘤前藥的方式,為腫瘤精準(zhǔn)治療提供了新思路。
“當(dāng)前用于醫(yī)學(xué)放射治療的X射線技術(shù)發(fā)展迅速,能夠精確到毫米級別的腫瘤部位,盡管X射線有一定的穿透性,利用X射線定點激活抗腫瘤前藥能較大程度上減少對正常細(xì)胞的殺傷。我們相信通過這種 X 射線可激活的前藥系統(tǒng)可以增加患者在放化療聯(lián)合治療中的藥物選擇,并為精準(zhǔn)腫瘤治療開辟靶向和定向癌癥放化療的新時代。當(dāng)然,與具備高精度放射源的儀器相結(jié)合,也是未來腫瘤精準(zhǔn)治療的發(fā)展方向之一。”耿晉表示。
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