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治療急性腎損傷 這個新方案或許更有效
2020-11-17 11:45:51來源: 科技日報

急性腎損傷(AKI)是指一種由多種侵襲因素(如內(nèi)毒素等)造成腎功能在短期內(nèi)急性減退的臨床綜合征,其發(fā)病迅猛,死亡率高。目前針對急性腎損傷的治療仍以早期液體復(fù)蘇或腎臟替代治療等干預(yù)療法為主,缺乏有效的藥物治療手段。

浙江大學藥學院杜永忠教授11月13日接受科技日報記者采訪時表示,他們課題組經(jīng)過2年的攻關(guān),設(shè)計出一款可精準“帶貨”、有效釋放、高濃度分布、長期滯留的急性腎損傷靶向治療藥物,為臨床轉(zhuǎn)化提供了重要支持。相關(guān)研究成果10月9日刊發(fā)于國際知名期刊《科學·進展》。

傳統(tǒng)抗氧化劑不能靶向聚集

“腎缺血和腎小管上皮細胞損傷或壞死、炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng),以及外源性和內(nèi)源性腎毒性物質(zhì)等是急性腎損傷的主要病理學機制。”杜永忠告訴記者。

據(jù)介紹,因大型手術(shù)、出血或嚴重燒傷可能導(dǎo)致大量出血、休克、心功能不全、血管過度擴張等,從而使腎的血流量減少。當腎臟血流突然中斷后恢復(fù)供血,組織和器官易出現(xiàn)功能障礙及結(jié)構(gòu)破壞,而導(dǎo)致缺血再灌注損傷。

“另外,手術(shù)期間可能用到的腎毒性藥物包括麻醉藥、止疼藥、抗生素等,會通過細胞毒性引起腎小管損傷,從而導(dǎo)致急性腎損傷。”論文第一作者、浙江大學藥學院藥劑所博士劉迪說,目前,大部分關(guān)于急性腎損傷的流行病學研究聚焦在住院患者及重癥患者中。我國住院患者急性腎損傷的發(fā)生率為0.99%—11.6%。

研究表明,急性腎損傷發(fā)生時,腎小管上皮細胞中活性氧會異常升高,引發(fā)線粒體損傷,進而導(dǎo)致細胞凋亡,形成腎功能損傷的連鎖反應(yīng)。

“傳統(tǒng)的抗氧化劑總體臨床治療效果不甚理想。比如維生素C、維生素E等,雖然在細胞水平、動物水平的急性腎損傷研究中具有一定的抗氧化治療作用,但轉(zhuǎn)化到臨床研究中,均未顯示較好的急性腎損傷緩解作用。”杜永忠說。

杜永忠解釋道,可能由于傳統(tǒng)的抗氧化劑均存在不同程度的腎外效應(yīng),而不能靶向聚集在腎小管上皮細胞線粒體即活性氧的產(chǎn)生部位,因而作用有限。“腎臟作為人體重要的排泄器官,藥物很快會被排出,無法形成高濃度覆蓋進而保護受損的線粒體,終止連鎖破壞。”

設(shè)計藥物“火箭”直達損傷部位

一款治療老年性線粒體疾病、心肌梗死的臨床試驗新藥SS-31,憑其在腎小管上皮細胞中能夠高濃度停留、保護線粒體進而遏制細胞凋零的特性,令課題組受到啟發(fā)。

“但SS-31作為一種多肽類藥物,具有血漿酶降解性高、血漿半衰期極短以及難以遞送至靶組織等缺點。”杜永忠表示,課題組希望通過制劑的設(shè)計克服這些問題,將該藥物送達急性腎損傷部位。

“我們設(shè)計了有兩級推進系統(tǒng)和有效載荷組成的‘運載火箭’,實現(xiàn)對‘衛(wèi)星’SS-31藥品的運輸。”杜永忠介紹,其中,“第一級火箭”為利用正電性的低分子量殼聚糖將藥物靶向到腎臟,“二級火箭”通過絲氨酸與急性腎損傷腎小管過表達的腎損傷分子-1的相互作用靶向到腎小管上皮細胞。

記者了解到,在研究人員最初的設(shè)計中,前藥的載體還包括聚乙二醇,以期實現(xiàn)長循環(huán),防止藥物被快速降解。但小鼠體內(nèi)分布實驗顯示,該載體的腎臟靶向效果不理想,大量藥物分布在肝臟中。

“因此我們更改了設(shè)計方案,除去聚乙二醇,將載體與藥物通過硫醇縮酮鍵連接,保證了藥物在損傷的腎小管上皮細胞的高活性氧環(huán)境中迅速釋放,并在線粒體聚集,從而實現(xiàn)靶向抗氧化治療。”杜永忠解釋道,這相當于將“衛(wèi)星”和“火箭”分離,極大改善了載體的腎臟分布效果。“對比試驗顯示,這一運輸模式,相比SS-31原藥,在腎臟中的分布提高了3倍,顯著提高了治療效果。”

“這種精確的分步靶向給藥策略(器官—組織—細胞—細胞器)也可用于其他腎臟疾病的藥物設(shè)計。”杜永忠表示,例如,可利用癌細胞特異性受體和癌癥微環(huán)境,設(shè)計一款前藥,能夠?qū)崿F(xiàn)癌細胞靶向,響應(yīng)性釋放抗癌藥物,從而緩解抗癌藥物的毒副作用。

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